PXL01 – Förebyggande av postoperativa adherenser och ärr

PXL01 – Förebyggande av postoperativa adherenser

Bolaget fokuserar initialt på att förebygga adherenser efter böjsenskirurgi i handen men ser även potential för att utveckla produkter baserade på PXL01 för flera andra områden, däribland förebyggande av adherenser efter ryggkirurgi för behandling av diskbråck och ärrbildning på hud efter kirurgiska ingrepp eller trauma.

Behandling i samband med böjsenskirurgi i handen valdes som första område för en PXL01-baserad produkt huvudsakligen eftersom det (i) utgör ett område med väldokumenterat medicinskt behov på grund av hög incidens av adherensbildning; (ii) samma kirurgiska metod och standardiseradeoch kvantifierbara mätmetoder för klinisk utvärdering av rörlighet används världen över (iii) är en vanlig skada bland unga friska patienter, det vill säga risken för komorbiditet är låg och det samhällsekonomiska behovet är stort, (iv) är en egen specialisering bland kirurger vilket underlättar patientrekrytering i kliniska studier men även marknadsföring och försäljning av en godkänd produkt.

Adherenser utgör ett särskilt problem vid skador i handens zon I och II, där senans rörlighet i relation till senskidan är störst, varför sammanväxningar i denna region har störst påverkan på fingrets rörlighet.

Läkemedelskandidaten avses appliceras som en engångsdos vid det kirurgiska ingreppet när den skadade senan repareras. PXL01 levereras i en hyaluronsyrebaserad gel i förpaketerad applikatorspruta. Vid det kirurgiska ingreppet appliceras gelen runt den reparerade senan, mellan senan och senskidan, med hjälp av kateter innan det kirurgiska såret sys ihop.

Verkningsmekanism

Den underliggande mekanismen för ärrbildning är liknande i olika kliniska sammanhang såsom ärrbildning i huden, postoperativa adherenser, signalblockering efter nervskador eller till exempel brännskador (1). Det är välkänt att ökad inflammation och fibrinbildning efter kirurgi är två nyckelmekanismer som starkt bidrar ärrbildning (2).

PXL01 är en syntetisk peptid baserad på den mänskliga peptiden laktoferricin, en del av bröstmjölksproteinet laktoferrin. PXL01 har flera verkningsmekanismer; däribland immunomodulerande och ökad fibrinolytisk aktivitet. Den immunomodulerande effekten orsakas av att PXL01 hämmar frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner, såsom IL-1β, IL-6 och Il-8 samt TNF- α (tumor necrosis factor alpha). PXL01 hämmar också produktionen av PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1) som har en viktig roll i regleringen av den fibrinolytiska aktivteten. Förmågan att begränsa inflammation och styra den fibrinolytiska processen tros vara nyckelegenskaperna som resulterar i läkemedelskandidatens goda förmåga att förebygga postoperativa adherenser och ärrbildning.

Studieresultat

Promore Pharma genomförde en klinisk fas I-studie avseende PXL01 under 2009. Studien omfattade 15 friska frivilliga vid ett center i Sverige. Syftet var att studera säkerhet och lokal tolerans liksom läkemedelskandidatens farmakokinetiska egenskaper. Behandlingen tolererades väl, utan några kliniskt signifikanta förändringar relaterade till PXL01 vid fysisk utvärdering och laboratorieresultat. Den systemiska exponeringen av PXL01 var mycket låg i alla dosgrupper, vilket indikerar att en mycket liten andel når blodomloppet.

PXL01 har genomgått en randomiserad dubbelblind fas IIb-studie med 138 patienter med böjsensskada i handen (3). I studien applicerades en engångsdos av PXL01 tillsammans med högviskös hyaluronsyra i samband med det kirurgiska ingreppet där senan reparerades, för att undersöka effekt och säkerhet, med tolv månaders uppföljning.

Vid alla tidpunkter efter kirurgi (fyra, sex, åtta, tolv veckor och sex och tolv månader efter kirurgi) förbättrades DIPAM för patienter som ingick i PXL01-gruppen jämfört med placebo-gruppen. Den största relativa skillnaden observerades vid sex månader efter kirurgi. Därutöver mättes rörligheten i olika leder genom att mäta total aktiv rörelse (Total Active Motion, TAM), se nedan, avståndet mellan fingertopp och handflata då fingret är maximalt böjt (eng. tip-to-crease), behovet av tenolys samt mätning av rörelsekänslighet i patienter där nerven skadats.

Mätmetod för rörlighet i de olika lederna (DIPAM).

Mätning av rörlighet i den mittersta (Proximala interfalangealleden PIP) och yttersta fingerleden (Distala interfalangealleden DIP)

I den genomförda kliniska fas II-studien visades att PXL01 åstadkommer en påtaglig hämning av adherenser utan någon negativ inverkan på den läkta senans styrka. Senans styrka skiljer sig således inte från placebo och antalet rupturer under rehabiliteringsperioden var jämförbara eller lägre jämfört med placebo.

Fas III-studie i Europa och Indien

PXL01 förbereds för en fullt finansierad fas III-studie i Sverige, Tyskland, Polen och Indien. Ett antal ytterligare länder i EU utvärderas också. Promore Pharma är sponsor till studien men arbetet utförs av kontraktsforskningsföretaget Technomark/Kentron.

Fas III-studien planeras som en randomiserad dubbelblind studie med 500 – 600 patienter med böjsensskador i handen, där engångsbehandling av PXL01 i två olika doser jämförs med placebo.

Med primära uppföljningskriterier efter sex månader (där samtliga utvärderade kriterier i föregående studie visade statistiskt signifikans) bedömer Bolaget att den planerade fas III-studien har goda möjligheter att resultera i underlag för ett marknadsgodkännande i Europa.

Ytterligare en fas III-studie planeras i USA för marknadsgodkännande i Nordamerika. För marknadsgodkännande i USA krävs två fas III-studier. Ambitionen är att påbörja en fas III-studie i USA som speglar den europeiska fas III-studien.

(1) Nilsson E, Björn C, Sjöstrand V, Lindgren K, Münnich M, Mattsby-Baltzer I, Ivarsson M-L, Olmarker K, Mahlapuu M. (2009). A novel polypeptide derived from human lactoferrin in sodium hyaluronate prevents post-surgical adhesion formation in the rat. Ann Surg, 250(6):1021-8.
(2) Shaw TJ, Martin P. (2009) Wound repair at a glance. J Cell Sci., 122(18): 3209–3213.
(3) Wiig M, Dahlin LB, Fridén J, Hagber L, Larsen SE, Mahlapuu M. (2014). PXL01 in sodium hyaluronate for improvement of hand recovery after flexor tendon repair surgery: randomized controlled trial. PLOS ONE, 9(10):e110735.

PXL01 – Förebygga ärrbildning på hud

Bolaget förbereder en liten välkontrollerad klinisk studie för att utreda PXL01s möjlighet att förebygga ärrbildning på hud efter kirurgi och trauma.

Verkningsmekanism

Den underliggande mekanismen för ärrbildning är liknande i olika kliniska sammanhang såsom ärrbildning i huden, postoperativa adherenser, signalblockering efter nervskador eller till exempel brännskador (1). Det är välkänt att ökad inflammation och fibrinbildning efter kirurgi är två nyckelmekanismer som starkt bidrar ärrbildning (2).

PXL01 är en syntetisk peptid baserad på den mänskliga peptiden laktoferricin, en del av bröstmjölksproteinet laktoferrin. PXL01 har flera verkningsmekanismer; däribland immunomodulerande och ökad fibrinolytisk aktivitet. Den immunomodulerande effekten orsakas av att PXL01 hämmar frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner, såsom IL-1β, IL-6 och Il-8 samt TNF- α (tumor necrosis factor alpha). PXL01 hämmar också produktionen av PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1) som har en viktig roll i regleringen av den fibrinolytiska aktivteten. Förmågan att begränsa inflammation och styra den fibrinolytiska processen tros vara nyckelegenskaperna som resulterar i läkemedelskandidatens goda förmåga att förebygga postoperativa adherenser och ärrbildning.

Studieresultat

Promore Pharma genomförde en klinisk fas I-studie avseende PXL01 under 2009. Studien omfattade 15 friska frivilliga vid ett center i Sverige. Syftet var att studera säkerhet och lokal tolerans liksom läkemedelskandidatens farmakokinetiska egenskaper. Behandlingen tolererades väl, utan några kliniskt signifikanta förändringar relaterade till PXL01 vid fysisk utvärdering och laboratorieresultat. Den systemiska exponeringen av PXL01 var mycket låg i alla dosgrupper, vilket indikerar att en mycket liten andel når blodomloppet.

Klinisk fas I/II-studie planeras

Bolaget förbereder en klinisk fas I/II studie inom ärrbildning på hud. Studien kommer att genomföras i Sverige och Promore Pharma kommer att vara officiell sponsor för studien. Mer information om detta initiativ kommer att kommuniceras senare.

(1) Nilsson E, Björn C, Sjöstrand V, Lindgren K, Münnich M, Mattsby-Baltzer I, Ivarsson M-L, Olmarker K, Mahlapuu M. (2009). A novel polypeptide derived from human lactoferrin in sodium hyaluronate prevents post-surgical adhesion formation in the rat. Ann Surg, 250(6):1021-8.
(2) Shaw TJ, Martin P. (2009) Wound repair at a glance. J Cell Sci., 122(18): 3209–3213.