LL-37 – läkning av kroniska sår

Bolaget fokuserar initialt på att utveckla LL-37 för läkning av venösa bensår men ser även goda möjligheter att utveckla LL-37 för läkning av diabetesfotsår. Promore Pharma bedömer att det finns goda möjligheter att erhålla marknadsgodkännande för LL-37 för behandling av små och medelstora venösa bensår baserat på data från en framtida fas III-studie.

Läkemedelskandidaten antas levereras som en gel (i syntetisk bärare). Gelen appliceras lokalt på såret två till tre gånger per vecka av sjuksköterska eller i vissa fall av patienten själv. LL-37 är utvecklad för att enkelt appliceras i samband med den ordinarie såromläggningen. På så sätt finns det inte behov av ändrade vårdrutiner.

Verkningsmekanism och behandlingsmetod

LL-37 är en del av ett humant antimikrobiellt protein (humant cathelicidin antimikrobiellt protein 18), och är viktig i sårläkningsprocessen. LL-37 finns i sårkanten på ett akut sår och ökar (uppregleras) inom några timmar efter att ett sår uppstår på huden (1). I venösa bensår saknas LL-37 helt i sårkanten. LL-37 påverkar flera verkningsmekanismer. LL-37 attraherar inflammationsceller, inklusive monocyter och granulocyter. Den inflammatoriska fasen av sårläkning kan också tänkas regleras av LL-37 genom frisättning av en grupp av proteiner och peptider som kan reglera inflammatoriska förlopp (cytokinfrisättning) (2). Keratinocyter (hudepitel) aktiveras av LL-37 genom stimulering av okända receptorer, vilket i sin tur leder till aktivering av tillväxtfaktorer i översta hudlagret (EGF-receptorer) och påföljande cellmigration. Detta antas leda till re-epitalisering av såret (3). Produktion av vaskulära tillväxtfaktorer (VEGF) och aktivering av endotelcellerna på blodkärlens insida är troligen också viktiga komponenter i den ökade kärlbildning som kan observeras efter behandling med LL-37 (4).

Studieresultat

LL-37 har genomgått en randomiserad dubbelblind fas IIa (även benämnd för fas I/II) med 34 patienter med venösa bensår där säkerhet var det primära uppföljningskriteriet. (5) Patienterna randomiserades i fyra olika grupper, tre dosgrupper för LL-37 och placebo. I studien studerades även kriterier såsom sårområdets storlek och läkningshastighet.

De två lägre doserna uppvisade stark säkerhetsprofil och signifikant bättre läkning, nära sex gånger snabbare än placebo i den lägsta dosen. Vid den mest effektiva dosen reducerades sårområdet med 75 procent. Den högsta dosen resulterade i ökade biverkningar och förbättrade inte läkningen hos patienterna. Resultatet avseende läkning var dock inte sämre för den högsta dosen jämfört med placebo.

Dessa studiedata är av stor betydelse då det innebär att bolaget identifierat ett doseringsintervall där LL-37 uppnår optimala behandlingsresultat.

Pågående kliniska studier

Bolaget har påbörjat en klinisk fas IIb-studie (HEAL) med LL-37 i Sverige och Polen. Fas IIb-studien planeras omfatta cirka 120 patienter med venösa bensår i tre olika grupper (två doser jämfört med placebo) och tretton veckors behandling. Primärt uppföljningskriterium är andel komplett läkta sår, vilket är vad regulatoriska myndigheter kräver för marknadsgodkännande (att studeras i ett fas III-program).

Potentiella behandlingsområden

Diabetesfotsår

Det finns tydliga tecken på att LL-37 även fungerar för läkning av diabetesfotsår. Till exempel saknar diabetesfotsår, precis som venösa bensår, LL-37 i sårytan (6). Bolaget anser därför att diabetesfotsår utgör en god möjlighet för ytterligare ett behandlingsområde för LL-37.

En klinisk studie för att definiera preliminär effekt på läkning av diabetesfotsår kan genomföras i en liten, välkontrollerad fas IIa-studie. Bolaget anser att en sådan studie kan baseras på doserna som definierades i fas IIb studien för venösa bensår, vilket skulle reducera antalet erforderliga armar (det vill säga färre antal dosgrupper) som krävs i en studie för diabetesfotsår.

(1) Dorschner RA, Pestonjamasp VK, Tamakuwala S, Ohtake T, Rudisill J, Nizet V, Agerberth B, Gudmundsson GH, Gallo RL. (2001). Cutaneous injury induces the release of cathelicidin anti-microbial peptides active against group A Streptococcus. J Invest Dermatol, 117(1):91-97.
(2) Scott MG, Davidson DJ, Gold MR, Bowdish D, Hancock RE. (2002). The human antimicrobial peptide LL-37 is a multifunctional modulator of innate immune responses. J Immunol, 169(7):3883-3891.
(3) Tokumaru S, Sayama K et al. (2005). Induction of keratinocyte migration via transactivation of the epidermal growth factor receptor by the antimicrobial peptide LL-37. J Immunol, 175(7):4662-8.
(4) Koczulla R, von Degenfeld G, Kupatt C, Krotz F, Zahler S, Gloe T, Issbrucker K et al. (2003). An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. J Clin Invest, 111(11):1665-72.
(5) Grönberg A, Mahlapuu M, Ståhle M, Whately-Smith C, Rollman O. (2014). Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: A randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair & Regenerat, 22(5):613-21.
(6) Rivas-Santiago B et al. (2012) Expression of antimicrobial peptides in diabetic foot ulcer. J Derm Sci, 65(1):19-26