Bolaget fokuserar initialt på att utveckla ropocamptide för läkning av venösa bensår men ser även goda möjligheter att utveckla ropocamptide för läkning av diabetesfotsår. Promore Pharma bedömer att det finns goda möjligheter att erhålla marknadsgodkännande för ropocamptide för behandling av venösa bensår baserat på data från en framtida fas III-studie.
Läkemedelskandidaten administreras som en gel (aktiv peptid i en syntetisk bärare). Gelen appliceras lokalt på såret två till tre gånger per vecka av sjuksköterska eller i vissa fall av patienten själv. Ropocamptide är utvecklad för att enkelt appliceras i samband med den ordinarie såromläggningen. På så sätt finns det inte behov av ändrade vårdrutiner.
Verkningsmekanism
Ropocamptide är en del av ett humant antimikrobiellt protein (LL-37 cathelicidin ), och är viktig i sårläkningsprocessen. Endogent LL-37 finns i sårkanten på ett akut sår och ökar inom några timmar efter att ett sår uppstår på huden (1). Eftersom sår under läkningsprocessen börjar läka vid sårkanten och därefter in mot sårets mitt är det viktigt att endogent LL-37 finns i sårkanten.
Venösa bensår saknar endogent LL-37 i sårytan, till skillnad från akuta sår. Genom att tillföra ropocamptide till ett venöst bensår antas kroppens egen sårläkningsprocess starta om, då det kroniska såret blir mer likt ett akut sår som normalt läker snabbt. Det är ännu inte fastställt exakt hur endogent LL-37 stimulerar sårläkning.
Peptiden påverkar flera verkningsmekanismer med relevans för sårläkning. LL-37 attraherar inflammationsceller, inklusive monocyter och granulocyter. Den inflammatoriska fasen av sårläkning regleras av LL-37 genom frisättning av en grupp av proteiner och peptider som styr det inflammatoriska förloppet (2).Keratinocyter (hudepitel) aktiveras av endogent LL-37 genom stimulering av okända receptorer, vilket i sin tur leder till aktivering av tillväxtfaktorer i översta hudlagret och påföljande cellmigration. Detta antas leda till re-epitalisering och förslutning av såret (3).
Vidare, så är produktion av vaskulära tillväxtfaktorer (VEGF) och aktivering av endotelcellerna på blodkärlens insida är troligen också viktiga komponenter i den ökade kärlbildning som kan observeras efter behandling med ropocamptide(4).
Kliniska studieresultat
LL-37 har genomgått två randomiserade kliniska prövningar.
Fas I/IIa
Den första av dessa, en dubbelblind fas IIa studie (även benämnd för fas I/II) med 34 patienter med venösa bensår där säkerhet och tolererbarhet var det primära uppföljningskriteriet (5).Patienterna randomiserades i fyra olika grupper, tre dosgrupper för LL-37 och placebo. I studien studerades även kriterier såsom sårområdets storlek och läkningshastighet. De två lägre doserna uppvisade stark säkerhetsprofil och signifikant bättre läkning, nära sex gånger snabbare än placebo i den lägsta dosen. Vid den mest effektiva dosen reducerades sårområdet med 75 procent. Den högsta dosen resulterade i ökade biverkningar och förbättrade inte läkningen hos patienterna. Resultatet avseende läkning var dock inte sämre för den högsta dosen jämfört med placebo.
Data från fas I/IIa prövning av ropocamptide I venösa bensår. Medicinsk effect påvisad I två doser versus placebo.
Fas IIb
Bolaget har nyligen genomfört en klinisk fas IIb-studie (HEAL LL-37) med ropocamptide i Sverige och Polen, med färdigställd slutrapport under 2021. Fas IIb-studien omfattade 144 patienter med venösa bensår i tre olika grupper (två doser jämfört med placebo) och behandlingstiden i prövningen var tretton veckor. Studien visade att större bensår (≥10 cm2) läkte signifikant snabbare med ropocamptide än med placebo. I patienter som behandlats med den mest effektiva dosen av ropocamptide, vilket är 0,5 mg/ml, uppvisades en mer än trefaldigt högre frekvens av fullständigt läkta sår. På aggregerad nivå, med sår av alla de storlekar som ingår i studien, kunde dock inga påtagliga skillnader noteras mellan de tre behandlingsgrupperna.
Data från HEAL LL-37, en fas IIb studie av ropocamptide I venösa bensår (per-protocol). Effekt i patienter med stora sår (≥10 cm2)
Hos patienter med större sår som behandlats med 0,5 mg/ml ropocamptide uppnådde 28,1% komplett sårläkning, i gruppen som behandlats med 1,6 mg/ml ropocamptide 19,6%, medan endast 8,1% av patienterna i placebogruppen uppvisade komplett läkning. Denna skillnad är statistiskt signifikant (p<0,05) för den mest effektiva dosgruppen, 0,5 mg/ml ropocamptide. Vid analys av hur stor andel patienter som uppnådde 70% läkning av sina sår, kunde en statistiskt signifikant fördel påvisas för båda dosgrupperna av ropocamptide jämfört med placebo. Den genomsnittliga minskningen av sårstorleken efter avslutad behandling var 33,7% för patienter som behandlats med placebo, och 56,3% för patienter som behandlats med den mest effektiva dosen av ropocamptide (0,5 mg/ml). Vad gäller säkerhet och tolererbarhet, så har inga allvarliga biverkningar noterats som kan anses vara kopplade till försöksläkemedlet.
Andra potentiella behandlingsområden
Diabetesfotsår
Det är sannolikt att ropocamptide även fungerar för läkning av diabetesfotsår. Till exempel saknar diabetesfotsår, precis som venösa bensår, endogent LL-37 i sårytan (6). Bolaget anser därför att diabetesfotsår skulle kunna utgöra ytterligare ett behandlingsområde för ropocamptide.
(1) Dorschner RA, Pestonjamasp VK, Tamakuwala S, Ohtake T, Rudisill J, Nizet V, Agerberth B, Gudmundsson GH, Gallo RL. (2001). Cutaneous injury induces the release of cathelicidin anti-microbial peptides active against group A Streptococcus. J Invest Dermatol, 117(1):91-97.
(2) Scott MG, Davidson DJ, Gold MR, Bowdish D, Hancock RE. (2002). The human antimicrobial peptide LL-37 is a multifunctional modulator of innate immune responses. J Immunol, 169(7):3883-3891.
(3) Tokumaru S, Sayama K et al. (2005). Induction of keratinocyte migration via transactivation of the epidermal growth factor receptor by the antimicrobial peptide LL-37. J Immunol, 175(7):4662-8.
(4) Koczulla R, von Degenfeld G, Kupatt C, Krotz F, Zahler S, Gloe T, Issbrucker K et al. (2003). An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. J Clin Invest, 111(11):1665-72.
(5) Grönberg A, Mahlapuu M, Ståhle M, Whately-Smith C, Rollman O. (2014). Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: A randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair & Regenerat, 22(5):613-21.
(6) Rivas-Santiago B et al. (2012) Expression of antimicrobial peptides in diabetic foot ulcer. J Derm Sci, 65(1):19-26